{"id":3312,"date":"2023-04-08T16:14:32","date_gmt":"2023-04-08T16:14:32","guid":{"rendered":"https:\/\/cafeprosaedicas.com.br\/?p=3312"},"modified":"2023-04-11T14:33:18","modified_gmt":"2023-04-11T14:33:18","slug":"diretrizes-do-clinical-pharmacogenetics-implementation-consortium-cpic-para-terapia-com-rasburicase-no-contexto-do-genotipo-de-deficiencia-de-g6pd","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cafeprosaedicas.com.br\/?p=3312","title":{"rendered":"Estudo sobre terapia com Rabusricase em pacientes com Defici\u00eancia de G6PD"},"content":{"rendered":"\t\t
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Diretrizes do Cons\u00f3rcio de Implementa\u00e7\u00e3o de Farmacogen\u00e9tica Cl\u00ednica (CPIC) para Terapia de Rasburicase no Contexto do Gen\u00f3tipo de Defici\u00eancia de G6PD<\/h5>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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Abstrato
A defici\u00eancia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) est\u00e1 associada ao desenvolvimento de anemia hemol\u00edtica aguda (AHA) induzida por v\u00e1rios medicamentos. Fornecemos orienta\u00e7\u00f5es sobre quais gen\u00f3tipos de G6PD est\u00e3o associados \u00e0 defici\u00eancia de G6PD em homens e mulheres. A rasburicase \u00e9 contraindicada em pacientes com defici\u00eancia de G6PD devido ao risco de AHA e possivelmente metemoglobinemia. A menos que a genotipagem preventiva tenha estabelecido um diagn\u00f3stico positivo de defici\u00eancia de G6PD, o ensaio enzim\u00e1tico quantitativo continua sendo o esteio da triagem antes do uso de rasburicase. O objetivo deste artigo \u00e9 ajudar a interpretar os resultados dos testes cl\u00ednicos de gen\u00f3tipo G6PD para que possam orientar o uso de rasburicase. Diretrizes detalhadas sobre outros aspectos do uso de rasburicase, incluindo an\u00e1lises de custo-efetividade, est\u00e3o al\u00e9m do escopo deste documento. As diretrizes do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) s\u00e3o publicadas e atualizadas periodicamente em https:\/\/www.pharmgkb.org\/page\/cpic para refletir os novos desenvolvimentos no campo.<\/p>

Farmacologia Cl\u00ednica e Terap\u00eautica (2014); 96 2, 169\u2013174. doi:10.1038\/clpt.2014.97<\/p>

REVIS\u00c3O DE LITERATURA FOCADA
Foi realizada uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica da literatura focada em G6PD, defici\u00eancia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e uso de rasburicase (ver Material Suplementar online (Revis\u00e3o Focada da Literatura)); revis\u00f5es 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 foram usadas para resumir informa\u00e7\u00f5es b\u00e1sicas. Esta \u00e9 a primeira diretriz do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) a focar na G6PD e a primeira a focar em um farmacogene no cromossomo X. Embora a defici\u00eancia de G6PD aumente a suscetibilidade ao estresse oxidativo induzido por muitos outros agentes al\u00e9m da rasburicase, para muitos deles, as modifica\u00e7\u00f5es de prescri\u00e7\u00e3o recomendadas n\u00e3o s\u00e3o claras, enquanto para a prescri\u00e7\u00e3o de rasburicase deve ser claramente modificada com base no status de G6PD, j\u00e1 que os r\u00f3tulos de medicamentos de muitos pa\u00edses contraindicam o uso de rasburicase naqueles com defici\u00eancia de G6PD. As futuras diretrizes do CPIC abordar\u00e3o outras drogas afetadas pela G6PD.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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GENE: G6PD<\/strong>
G6PD \u00e9 a enzima que converte glicose-6-fosfato em 6-fosfogluconolactona, a primeira etapa da via das pentoses fosfato (PharmGKB; https:\/\/www.pharmgkb.org\/pathway\/PA165971634). 5 Ao mesmo tempo, a G6PD produz fosfato de dinucleot\u00eddeo de nicotinamida adenina (NADPH) reduzido a partir do fosfato de dinucleot\u00eddeo de nicotinamida adenina. A G6PD \u00e9 expressa de forma ub\u00edqua e \u00e9 particularmente importante nos eritr\u00f3citos porque nessas c\u00e9lulas a G6PD, juntamente com a 6-fosfogluconato desidrogenase (outra enzima na via das pentoses fosfato), \u00e9 a \u00fanica fonte dispon\u00edvel de NADPH. 2 , 3 , 9 O NADPH \u00e9 necess\u00e1rio para proteger os eritr\u00f3citos do estresse oxidativo. 8 , 9 , 10 O estresse oxidativo pode ser imposto por v\u00e1rias subst\u00e2ncias, incluindo radicais de oxig\u00eanio e per\u00f3xido de hidrog\u00eanio, que podem ser gerados fisiologicamente ou podem resultar da exposi\u00e7\u00e3o a agentes ex\u00f3genos, como drogas terap\u00eauticas. 8 , 9 , 11 Eritr\u00f3citos deficientes em G6PD t\u00eam uma capacidade muito reduzida de produ\u00e7\u00e3o de NADPH; portanto, eles s\u00e3o deficientes em lidar com o estresse oxidativo e, portanto, s\u00e3o mais suscet\u00edveis \u00e0 lise induzida por drogas (incluindo a rasburicase), que pode se manifestar clinicamente como anemia hemol\u00edtica. 2 , 3 , 8 , 9 Al\u00e9m disso, a oxida\u00e7\u00e3o do ferro da hemoglobina resulta na forma\u00e7\u00e3o de metemoglobina, uma forma de hemoglobina que n\u00e3o pode transportar oxig\u00eanio ou di\u00f3xido de carbono. A metemoglobinemia \u00e9 definida como uma condi\u00e7\u00e3o na qual o n\u00edvel de metemoglobina \u00e9 >1% no sangue circulante e se manifesta clinicamente com uma descolora\u00e7\u00e3o da pele que simula cianose e, em casos graves, pode levar a arritmias, convuls\u00f5es e morte. 10, 11, 12<\/p>

Atualmente, existem mais de 180 variantes gen\u00e9ticas relatadas de G6PD (Tabela Suplementar S1 on-line; consulte Material Suplementar on-line (Nomenclatura de Variantes Gen\u00e9ticas G6PD e Classe da OMS)). 13 , 14 , 15 A maioria das variantes gen\u00e9ticas na G6PD s\u00e3o variantes sem sentido, resultando em substitui\u00e7\u00f5es de um \u00fanico amino\u00e1cido; alguns s\u00e3o dele\u00e7\u00f5es de um ou mais amino\u00e1cidos. 14 A falta de grandes dele\u00e7\u00f5es e de variantes frameshift parece consistente com a constata\u00e7\u00e3o de que uma completa aus\u00eancia de atividade da enzima G6PD \u00e9 fatal in utero, como foi demonstrado em camundongos knockout para G6PD. 16 A maioria das variantes gen\u00e9ticas que resultam em baixa atividade da enzima G6PD afeta a estabilidade da enzima, com as variantes mais severas (geralmente dele\u00e7\u00f5es in-frame) causando altera\u00e7\u00f5es predominantemente na interface do d\u00edmero da prote\u00edna G6PD no exon 10 ou pr\u00f3ximo a ela, o que afeta a forma\u00e7\u00e3o do d\u00edmero e liga\u00e7\u00e3o do substrato. 9 , 14<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Historicamente, as variantes gen\u00e9ticas da G6PD foram divididas em cinco classes, 3 sendo a classe I a mais gravemente disfuncional e a classe V com a maior atividade enzim\u00e1tica. A classifica\u00e7\u00e3o foi baseada em dois crit\u00e9rios: (i) o n\u00edvel de atividade da G6PD nas hem\u00e1cias e (ii) apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica de indiv\u00edduos portadores dessas variantes (Tabela Suplementar S2 online). Dado que o G6PD est\u00e1 no cromossomo X, as classifica\u00e7\u00f5es foram baseadas principalmente em avalia\u00e7\u00f5es em homens; com apenas uma c\u00f3pia do gene, sua atividade enzim\u00e1tica de eritr\u00f3citos reflete o \u00fanico alelo que eles carregam (ver Material Suplementar online (G6PD Genetic Variant Nomenclature and WHO Class and G6PD heterozigotos) e Supplementary Tables S1 and S2 online). 3 , 15 , 17 As variantes da G6PD s\u00e3o definidas como classe I quando associadas \u00e0 anemia hemol\u00edtica n\u00e3o esferoc\u00edtica cr\u00f4nica (CNSHA): s\u00e3o encontradas em pacientes que apresentam hem\u00f3lise mesmo na aus\u00eancia de qualquer desafio e geralmente apresentam uma atividade da G6PD inferior a 10% do normal nos gl\u00f3bulos vermelhos. 3 , 15 , 18 Assim, os pacientes com variantes de classe I t\u00eam uma s\u00edndrome cl\u00ednica reconhec\u00edvel ao longo da vida; al\u00e9m disso, as variantes de classe I s\u00e3o muito raras (muitas delas foram relatadas apenas uma vez). As variantes de Classe II s\u00e3o aquelas com atividade de G6PD inferior a 10%, mas sem CNSHA. As variantes da classe III s\u00e3o aquelas com atividade da G6PD entre 10 e 60% do normal. As variantes nas classes II e III s\u00e3o assintom\u00e1ticas na maioria das vezes (por defini\u00e7\u00e3o n\u00e3o h\u00e1 CNSHA), mas s\u00e3o clinicamente importantes porque acarretam o risco de anemia hemol\u00edtica aguda (AHA) induzida por drogas. Dos milh\u00f5es de pessoas com defici\u00eancia de G6PD, quase todas carregam pelo menos uma variante de classe II ou III. Como, por defini\u00e7\u00e3o, as variantes de classe II t\u00eam uma atividade m\u00e9dia da enzima G6PD menor do que as variantes de classe III, \u00e9 l\u00f3gico que a AHA pode ser mais grave com a primeira do que com a segunda. No entanto, isso n\u00e3o significa que as variantes da classe III possam ser consideradas \u201csuaves\u201d; por exemplo, em ensaios de dapsona em crian\u00e7as com G6PD A\u2013 (classe III), 98% dos homens com defici\u00eancia de G6PD desenvolveram AHA, 11% dos quais precisaram de transfus\u00e3o de sangue. 19 Assim, uma divis\u00e3o n\u00edtida entre as variantes das classes II e III pode n\u00e3o ser mais clinicamente \u00fatil. 18 A classe IV compreende variantes com atividade normal: a grande maioria tem G6PD B, mas cerca de 20% daqueles de ascend\u00eancia africana t\u00eam G6PD A. 18 A classe V \u00e9 reservada para variantes com atividade acima do normal; no entanto, nenhum foi relatado desde o relat\u00f3rio de G6PD Hektoen. 18<\/p>

Para o prop\u00f3sito desta diretriz, as categorias de fen\u00f3tipos de G6PD consideradas (Tabela 1) s\u00e3o G6PD deficiente com CNSHA, G6PD deficiente, G6PD normal e G6PD vari\u00e1vel. 18 Assim, quase todos os indiv\u00edduos classificados como \u201cdeficientes em G6PD\u201d s\u00e3o aqueles com variantes da classe II ou classe III da OMS; eles geralmente s\u00e3o assintom\u00e1ticos (sem CNSHA), mas ainda correm o risco de AHA, favismo e icter\u00edcia neonatal. 18 Indiv\u00edduos classificados na categoria \u201cvari\u00e1vel\u201d consistem em mulheres que carregam um alelo n\u00e3o deficiente (classe IV) e um deficiente (variantes de classe I\u2013III); devido ao mosaicismo ligado ao X, \u00e9 imposs\u00edvel prever sua atividade com base apenas no gen\u00f3tipo.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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tabela 1
Atribui\u00e7\u00e3o de fen\u00f3tipos G6PD prov\u00e1veis com base no gen\u00f3tipo\/dipl\u00f3tipo<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Estima-se que quase 5% da popula\u00e7\u00e3o mundial tenha defici\u00eancia de G6PD, com quase todos portadores de variantes de classe II ou III. 20 A frequ\u00eancia m\u00e9dia de defici\u00eancia de G6PD em pa\u00edses end\u00eamicos de mal\u00e1ria, como os da \u00c1sia e da \u00c1frica, \u00e9 maior, mas vari\u00e1vel, com uma preval\u00eancia em certos grupos populacionais de at\u00e9 30% ou mais 3 , 20 , 21 (Tabelas complementares S3\u2013S5 online ).<\/p>

Interpreta\u00e7\u00e3o do teste gen\u00e9tico
O gene G6PD est\u00e1 no cromossomo X (Xq28; ref. 2). Os resultados do gen\u00f3tipo associados \u00e0 defici\u00eancia de G6PD podem ser relatados como (i) homem hemizig\u00f3tico (por exemplo, um alelo variante de classe I\u2013III), (ii) mulher homozig\u00f3tica (dois alelos id\u00eanticos de classe I\u2013III deficientes com a mesma variante), (iii) f\u00eamea heterozigota composta (dois alelos deficientes de classe I\u2013III diferentes com diferentes variantes) e (iv) f\u00eamea heterozig\u00f3tica (um alelo classe IV normal e um alelo classe I\u2013III deficiente) (Tabela 1). As variantes conhecidas de inativa\u00e7\u00e3o ou de baixa fun\u00e7\u00e3o (variantes de classe I, II e III) s\u00e3o fornecidas na Tabela Suplementar S1 online. Se essas variantes estiverem presentes, elas podem ser interpretadas conforme definido na Tabela 1 e, em alguns casos, um diagn\u00f3stico de defici\u00eancia de G6PD pode ser feito com base nos resultados genot\u00edpicos. Homens hemizig\u00f3ticos, mulheres homozig\u00f3ticas e mulheres heterozig\u00f3ticas compostas s\u00e3o classificados como deficientes em G6PD ou deficientes em G6PD com CNSHA (Tabela 1). Para os raros pacientes do sexo masculino que t\u00eam um cromossomo X extra (ou seja, s\u00edndrome de Klinefelter), o gen\u00f3tipo G6PD deve ser interpretado como se fosse do sexo feminino. 22, 23<\/p>

A determina\u00e7\u00e3o do fen\u00f3tipo G6PD em mulheres heterozigotas (um alelo classe IV normal e um alelo classe I-III deficiente) n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel com base apenas em testes gen\u00e9ticos devido \u00e0 inativa\u00e7\u00e3o do cromossomo X em mulheres. Essa inativa\u00e7\u00e3o do cromossomo X, que pode ocorrer em uma porcentagem vari\u00e1vel de c\u00e9lulas som\u00e1ticas, inativa o alelo normal ou o de baixa atividade e se traduz em mulheres heterozigotas com um mosaico de eritr\u00f3citos normais com G6PD e deficientes em G6PD. A atividade enzim\u00e1tica geral resultante ser\u00e1 vari\u00e1vel porque a propor\u00e7\u00e3o dos dois tipos de hem\u00e1cias \u00e9 altamente vari\u00e1vel e pode mudar ao longo do tempo no mesmo indiv\u00edduo. 2 , 3 , 24 Assim, a atividade de G6PD em mulheres heterozigotas pode ir de normal a deficiente de G6PD e, portanto, os heterozigotos podem exibir um perfil de AHA induzido por drogas semelhante ao dos homozigotos 2 , 19 (Material Suplementar online ( G6PD Heterozigotos)). Assim, um teste de atividade enzim\u00e1tica \u00e9 necess\u00e1rio para atribuir o fen\u00f3tipo G6PD em mulheres heterozigotas.<\/p>

Como a maioria dos testes gen\u00e9ticos n\u00e3o interroga exaustivamente todas as variantes associadas \u00e0 defici\u00eancia de G6PD e porque o fen\u00f3tipo de mulheres heterozigotas genotipicamente comprovadas \u00e9 imprevis\u00edvel, a maioria dos diagn\u00f3sticos de defici\u00eancia de G6PD \u00e9 atualmente feita por meio de testes de atividade enzim\u00e1tica em vez de gen\u00f3tipo. 20 No sexo masculino, os resultados da atividade da enzima G6PD geralmente s\u00e3o claros, inclusive em rec\u00e9m-nascidos, que tendem a ter atividade maior do que a observada em crian\u00e7as maiores e adultos. 25 , 26 , 27 O principal risco de erro de classifica\u00e7\u00e3o em homens \u00e9 quando houve hem\u00f3lise recente (porque G6PD em reticul\u00f3citos e em eritr\u00f3citos jovens \u00e9 maior) ou transfus\u00e3o de sangue recente (porque o sangue transfundido provavelmente \u00e9 G6PD normal); um ou ambos podem deslocar um n\u00edvel de enzima deficiente em G6PD pr\u00f3ximo ou mesmo dentro da faixa normal. Nas mulheres, pode haver sobreposi\u00e7\u00e3o na atividade entre homozigotos normais e heterozigotos de G6PD e entre heterozigotos e homozigotos deficientes; pode haver tamb\u00e9m mais variabilidade intrasujeito na atividade de G6PD do que em homens (Material Suplementar online (G6PD Heterozigotos)). Programas universais de triagem neonatal para defici\u00eancia de G6PD por meio do uso de teste de ponto fluorescente semiquantitativo ou ensaio quantitativo de atividade enzim\u00e1tica foram institu\u00eddos ou propostos em \u00e1reas com alta incid\u00eancia de defici\u00eancia de G6PD, como \u00c1sia, Europa, \u00c1frica e Oriente M\u00e9dio (Tabelas Suplementares S3 e S4 online para frequ\u00eancias nos principais grupos raciais\/\u00e9tnicos).<\/p>

Op\u00e7\u00f5es de teste gen\u00e9tico dispon\u00edveis
As op\u00e7\u00f5es de testes gen\u00e9ticos dispon\u00edveis comercialmente mudam com o tempo (Material Suplementar online (Op\u00e7\u00f5es de Testes Gen\u00e9ticos Dispon\u00edveis) e https:\/\/www.pharmgkb.org\/views\/viewGeneticTests.action). Os m\u00e9todos de triagem gen\u00e9tica variam em sua especificidade e sensibilidade. 20 O Programa Nacional de Triagem Neonatal dos Estados Unidos testa rotineiramente a defici\u00eancia de G6PD por meio de genotipagem no estado da Pensilv\u00e2nia e no Distrito de Columbia, com um painel de cinco variantes seguido de testes confirmat\u00f3rios de atividade enzim\u00e1tica. 28 Uma s\u00e9ria limita\u00e7\u00e3o aos testes apenas de gen\u00f3tipo \u00e9 que apenas algumas das variantes conhecidas de G6PD s\u00e3o geralmente inclu\u00eddas. Essa limita\u00e7\u00e3o pode ser superada no futuro pelo sequenciamento completo do gene. No momento, a detec\u00e7\u00e3o de variantes de classe I\u2013III em um homem ou de dois alelos de classe I\u2013III em uma mulher \u00e9 informativa para prever a defici\u00eancia de G6PD; por outro lado, um resultado de gen\u00f3tipo \u201cnegativo\u201d n\u00e3o descartaria definitivamente a defici\u00eancia de G6PD e, portanto, um teste de atividade enzim\u00e1tica seria necess\u00e1rio para avaliar o status de G6PD.<\/p>

Descobertas incidentais
Anemia hemol\u00edtica. Em indiv\u00edduos com defici\u00eancia de G6PD, o AHA pode ser desencadeado por v\u00e1rios medicamentos diferentes (Tabela Suplementar S6 online); futuras diretrizes CPIC ser\u00e3o desenvolvidas para outras drogas afetadas pela G6PD. A AHA tamb\u00e9m pode ser desencadeada pela exposi\u00e7\u00e3o a certos produtos qu\u00edmicos, a favas ou a infec\u00e7\u00f5es – todos fatores que causam aumento do estresse oxidativo nos eritr\u00f3citos. \u00c0s vezes, por exemplo, quando um medicamento \u00e9 administrado devido a uma infec\u00e7\u00e3o, pode ser dif\u00edcil saber se a causa da AHA \u00e9 a primeira ou a segunda. 1 , 2 AHA ap\u00f3s a ingest\u00e3o de favas (favas) em indiv\u00edduos com defici\u00eancia de G6PD \u00e9 denominado \u201cfavismo\u201d e pode ser fatal, principalmente em crian\u00e7as. 2 , 3 Indiv\u00edduos com uma variante de G6PD de classe I t\u00eam uma doen\u00e7a ao longo da vida (CNSHA) e, al\u00e9m disso, correm um risco aumentado de epis\u00f3dios hemol\u00edticos extravasculares de agentes desencadeantes ex\u00f3genos. 2<\/p>

Icter\u00edcia neonatal. Juntamente com outros fatores, a defici\u00eancia de G6PD est\u00e1 associada a um risco aumentado de hiperbilirrubinemia neonatal, que se n\u00e3o tratada pode resultar em kernicterus, paralisia cerebral e morte. 3 , 18 , 29 O risco pode aumentar ainda mais naqueles com o alelo UGT1A1*28 (rs8175347) associado \u00e0 s\u00edndrome de Gilbert. 30<\/p>

Outras manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas da defici\u00eancia de G6PD. Numerosos estudos investigaram associa\u00e7\u00f5es entre a atividade da G6PD e uma variedade de doen\u00e7as; uma an\u00e1lise cr\u00edtica das evid\u00eancias dessas associa\u00e7\u00f5es est\u00e1 al\u00e9m do escopo desta diretriz.<\/p>

Outras considera\u00e7\u00f5es
A extens\u00e3o da defici\u00eancia da enzima G6PD e dos sintomas cl\u00ednicos varia entre e dentro dos indiv\u00edduos e depende do tipo de variante gen\u00e9tica da G6PD, do sexo do indiv\u00edduo, do agente desencadeante, da presen\u00e7a de infec\u00e7\u00e3o concomitante e de outros fatores heredit\u00e1rios que podem afetar a fisiologia eritrocit\u00e1ria (Material Suplementar online (Outras Considera\u00e7\u00f5es)). 2 , 3 , 9 , 31<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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MEDICAMENTO: RASBURICASE<\/strong>
Rasburicase (Elitek, Fasturtec e Rasuritek) \u00e9 uma enzima urato oxidase recombinante; decomp\u00f5e o \u00e1cido \u00farico em alanto\u00edna hidrof\u00edlica e per\u00f3xido de hidrog\u00eanio. 6 , 7 , 32 , 33 , 34 A rasburicase \u00e9 aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para profilaxia e tratamento da hiperuricemia durante a quimioterapia em adultos e crian\u00e7as com linfoma, leucemia e tumores s\u00f3lidos. 32 Uma forma peguilada de urato oxidase, pegloticase (Krystexxa), tamb\u00e9m \u00e9 aprovada pela FDA para o tratamento de gota refrat\u00e1ria. 35 A rasburicase tamb\u00e9m tem sido usada em rec\u00e9m-nascidos com \u00e1cido \u00farico elevado associado a les\u00e3o renal. Tanto a rasburicase quanto a pegloticase carregam um aviso da FDA e s\u00e3o contraindicadas para uso em pacientes com defici\u00eancia conhecida de G6PD. 32 A European Medicines Agency e a Japan’s Pharmaceuticals and Medical Devices Agency tamb\u00e9m contraindicam o uso de rasburicase em pacientes com defici\u00eancia de G6PD (http:\/\/www.pharmgkb.org\/drug\/PA10176) (http:\/\/www.pmda.go.jp \/english\/service\/drugs.html).<\/p>

Ligando a variabilidade gen\u00e9tica de G6PD a rea\u00e7\u00f5es adversas induzidas por rasburicase<\/strong>
A varia\u00e7\u00e3o na atividade da enzima G6PD foi relacionada a v\u00e1rios gen\u00f3tipos diferentes de G6PD (Tabela Suplementar S1 online). O per\u00f3xido de hidrog\u00eanio \u00e9 produzido durante a oxida\u00e7\u00e3o do \u00e1cido \u00farico em alanto\u00edna pela rasburicase, 6 e isso pode causar anemia hemol\u00edtica (e possivelmente metemoglobinemia) ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o de rasburicase em pacientes com defici\u00eancia de G6PD; isso \u00e9 apoiado por v\u00e1rios relat\u00f3rios cl\u00ednicos (consulte a Tabela Suplementar S7 online). Embora muitos dos dados cl\u00ednicos venham de pequenas s\u00e9ries de casos e relatos de casos, considerados em conjunto e tendo em vista o mecanismo subjacente plaus\u00edvel, muitos pa\u00edses t\u00eam advert\u00eancias nas bulas de medicamentos de que o uso de rasburicase \u00e9 contraindicado em pessoas com defici\u00eancia de G6PD (revisado nas refs. 1, 2 , 3, 4, 5 e 9 , (Tabela 2)).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Tabela 2
Uso terap\u00eautico recomendado de rasburicase em rela\u00e7\u00e3o ao fen\u00f3tipo G6PD<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Recomenda\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas<\/strong>
Conforme declarado acima, o uso de rasburicase \u00e9 contraindicado pelo FDA, Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos e Ag\u00eancia de Dispositivos M\u00e9dicos e Farmac\u00eauticos naqueles com defici\u00eancia de G6PD 32 , 33 , 34 (ver Tabela 2; Figura 1). Se, com base na genotipagem, um estado de defici\u00eancia puder ser inequivocamente atribu\u00eddo a um paciente, isso seria uma contra-indica\u00e7\u00e3o suficiente para o uso de rasburicase. No entanto, devido \u00e0s limita\u00e7\u00f5es do teste gen\u00e9tico (discutidas acima), na maioria dos casos \u00e9 necess\u00e1rio realizar o teste da enzima G6PD para atribuir o status G6PD.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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figura 1
Fluxo de trabalho para interpreta\u00e7\u00e3o do gen\u00f3tipo G6PD e para avalia\u00e7\u00e3o da necessidade de um teste de atividade enzim\u00e1tica. *Deve-se notar que a classe de uma variante pode ter sido atribu\u00edda apenas pelas manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas de um paciente no qual a variante foi posteriormente identificada. 14 CNSHA, anemia hemol\u00edtica n\u00e3o esperoc\u00edtica cr\u00f4nica; OMS, Organiza\u00e7\u00e3o Mundial da Sa\u00fade.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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A FDA recomenda que pacientes com maior risco de defici\u00eancia de G6PD, como aqueles com ascend\u00eancia africana ou mediterr\u00e2nea, sejam testados para defici\u00eancia de G6PD antes do in\u00edcio da rasburicase. 32 No entanto, deve-se notar que pacientes de todas as origens podem ser deficientes em G6PD. Os r\u00f3tulos dos medicamentos n\u00e3o mencionam especificamente o teste gen\u00e9tico, mas com o aumento da disponibilidade de resultados de testes gen\u00e9ticos, alguns pacientes podem ser diagnosticados preventivamente com defici\u00eancia de G6PD; se assim for, tais resultados definitivos podem ser usados para impedir a prescri\u00e7\u00e3o de rasburicase e potencialmente outras drogas oxidativas, mesmo na aus\u00eancia de resultados de atividade da enzima G6PD.<\/p>

Pediatria.<\/strong> Grande parte da evid\u00eancia relacionando a defici\u00eancia de G6PD \u00e0 hem\u00f3lise induzida por rasburicase e metemoglobinemia foi gerada em neonatos ou crian\u00e7as (Tabela Suplementar S7 online) e, portanto, essas diretrizes se aplicam a neonatos, crian\u00e7as e adultos.<\/p>

Recomenda\u00e7\u00f5es para achados incidentais<\/strong>
Pacientes com defici\u00eancia de G6PD devem ser informados de que correm um risco aumentado de hem\u00f3lise ap\u00f3s exposi\u00e7\u00e3o a favas ou a drogas ou produtos qu\u00edmicos de alto risco (Tabela Suplementar S6 online) e que \u00e9 recomendado evitar tais compostos (Material Suplementar online ( Drogas Inseguras para Pacientes com Defici\u00eancia de G6PD) e Tabela Suplementar S6 online).<\/p>

Outras considera\u00e7\u00f5es<\/strong>
Recomenda\u00e7\u00f5es para o teste de outros marcadores gen\u00e9ticos est\u00e3o al\u00e9m do escopo desta diretriz. Agentes conhecidos por induzir ou inibir a express\u00e3o de G6PD tamb\u00e9m podem influenciar o risco de hem\u00f3lise induzida por rasburicase. 36 Varia\u00e7\u00f5es na farmacocin\u00e9tica da rasburicase e na dosagem prescrita tamb\u00e9m podem afetar o risco. 2<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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BENEF\u00cdCIOS E RISCOS POTENCIAIS PARA O PACIENTE<\/strong>
Dada a contra-indica\u00e7\u00e3o para o uso de rasburicase em pacientes com defici\u00eancia de G6PD, para uma tomada de decis\u00e3o ideal, as unidades cl\u00ednicas que tratam a s\u00edndrome de lise tumoral devem ter acesso ao status de G6PD preventivamente ou acesso aos resultados da atividade enzim\u00e1tica com tempos de resposta r\u00e1pidos. A administra\u00e7\u00e3o de rasburicase a pacientes com defici\u00eancia de G6PD resultou em casos de anemia hemol\u00edtica subsequente e metemoglobinemia, que podem ser fatais (Tabela Suplementar S7 online). Claro, a s\u00edndrome de lise tumoral pode ser fatal, e a terapia alternativa para redu\u00e7\u00e3o do \u00e1cido \u00farico, como o alopurinol, pode n\u00e3o ser t\u00e3o eficaz quanto a rasburicase na redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de \u00e1cido \u00farico e tem outros efeitos colaterais potenciais. 37 , 38 O risco de AHA grave e poss\u00edvel metemoglobinemia potencialmente causada pela rasburicase versus o risco de complica\u00e7\u00f5es da s\u00edndrome de lise tumoral se a rasburicase n\u00e3o for usada deve ser ponderado entre si.<\/p>

ADVERT\u00caNCIAS: USO ADEQUADO E\/OU POTENCIAL MAU USO DE TESTES GEN\u00c9TICOS<\/strong>
V\u00e1rios testes gen\u00e9ticos dispon\u00edveis comercialmente rastreiam apenas algumas das variantes gen\u00e9ticas G6PD mais comuns. Portanto, qualquer paciente pode ter uma variante gen\u00e9tica rara, diferente ou previamente desconhecida; assim, um teste gen\u00e9tico pode ter sido relatado como \u201cnegativo\u201d, mas o paciente pode, ainda assim, ter defici\u00eancia de G6PD.<\/p>

CONCLUS\u00c3O<\/strong>
A rasburicase \u00e9 contraindicada para aqueles com defici\u00eancia de G6PD; infelizmente, o estado de G6PD de um paciente \u00e9 muitas vezes desconhecido no momento em que a terapia com rasburicase \u00e9 contemplada. Se um resultado de teste gen\u00e9tico estiver dispon\u00edvel preventivamente, ser\u00e1 \u00fatil apenas se estabelecer defici\u00eancia de G6PD; caso contr\u00e1rio, e na maioria dos casos, ainda ser\u00e1 necess\u00e1rio um teste enzim\u00e1tico. No futuro, como um n\u00famero crescente de pacientes ter\u00e1 em seu prontu\u00e1rio uma sequ\u00eancia G6PD completa, a porcentagem de resultados de testes gen\u00e9ticos informativos aumentar\u00e1 e o processo de tomada de decis\u00e3o sobre se \u00e9 seguro usar rasburicase ser\u00e1 acelerado e facilitado .<\/p>

Artigo original AQUI<\/a><\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Diretrizes do Cons\u00f3rcio de Implementa\u00e7\u00e3o de Farmacogen\u00e9tica Cl\u00ednica (CPIC) para Terapia de Rasburicase no Contexto do Gen\u00f3tipo de Defici\u00eancia de 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