{"id":3509,"date":"2023-04-24T12:17:59","date_gmt":"2023-04-24T12:17:59","guid":{"rendered":"https:\/\/cafeprosaedicas.com.br\/?p=3509"},"modified":"2023-04-24T12:32:49","modified_gmt":"2023-04-24T12:32:49","slug":"associacao-entre-deficiencia-de-glicose-6-fosfato-desidrogenase-e-asma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cafeprosaedicas.com.br\/?p=3509","title":{"rendered":"Associa\u00e7\u00e3o entre defici\u00eancia de glicose-6-fosfato desidrogenase e asma"},"content":{"rendered":"\t\t
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Associa\u00e7\u00e3o entre defici\u00eancia de glicose-6-fosfato desidrogenase e asma<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Sperimentali, University of Sassari, Viale San Pietro 43, 07100 Sassari, Italy<\/div><\/div>
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Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza Blvd., Houston, TX 77030, USA<\/div><\/div>
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Sardinia Longevity Blue Zone Observatory, 08040 Ogliastra, Italy<\/div><\/div>
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Author to whom correspondence should be addressed.<\/div><\/div><\/div><\/div>
J. Clin. Med.<\/em>\u00a0<\/span>2021<\/b>,\u00a0<\/span>10<\/em>(23), 5639;\u00a0<\/span>https:\/\/doi.org\/10.3390\/jcm10235639<\/a><\/div>
Received: 3 November 2021<\/span>\u00a0<\/span>\/\u00a0<\/span>Revised: 27 November 2021<\/span>\u00a0<\/span>\/\u00a0<\/span>Accepted: 29 November 2021<\/span>\u00a0<\/span>\/\u00a0<\/span>Published: 29 November 2021<\/span><\/div>
(This article belongs to the Section\u00a0<\/span>Pulmonology<\/a>)<\/div>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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Abstrato
Introdu\u00e7\u00e3o: Entre os determinantes que contribuem para a patog\u00eanese da asma, os fatores gen\u00e9ticos antioxidantes desempenham um papel de destaque. A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) \u00e9 uma enzima competente para desintoxicar os radicais livres. Embora uma rela\u00e7\u00e3o entre defici\u00eancia de G6PD e asma tenha sido relatada anteriormente, a literatura ainda \u00e9 escassa. Neste estudo, testamos essa hip\u00f3tese em uma grande coorte de pacientes da Sardenha, It\u00e1lia. M\u00e9todos: Foi realizado um estudo retrospectivo de caso-controle com dados de 11.829 prontu\u00e1rios de pacientes ambulatoriais encaminhados a um hospital universit\u00e1rio para consulta m\u00e9dica. No total, 455 casos (asma positivo) e 11.374 controles (asma negativo) foram comparados quanto ao estado de G6PD usando an\u00e1lise multivari\u00e1vel, ajustando para todas as covari\u00e1veis. Resultados: No geral, a defici\u00eancia de G6PD foi detectada em 11,2% dos participantes do estudo e foi associada a um risco aumentado de asma (odds ratio (OR) 1,63; intervalo de confian\u00e7a (IC) de 95% 1,27\u20132,10). Vari\u00e1veis adicionais significativamente associadas \u00e0 asma foram sexo feminino (OR 1,66; IC 95% 1,34\u20132,06), sobrepeso\/obesidade (OR 1,56; IC 95% 1,27\u20131,92), tabagismo (OR 1,44; IC 95% 1,449\u20133,963) e alto n\u00edvel socioecon\u00f4mico (OR 1,40; IC 95% 1,16\u20131,70), enquanto a idade foi inversamente relacionada \u00e0 asma (OR 0,49; IC 95% 0,39\u20130,61). Conclus\u00f5es: Nosso estudo mostra que a defici\u00eancia de G6PD \u00e9 um risco independente para asma. Esses achados sugerem que a G6PD deve ser avaliada em pacientes asm\u00e1ticos para melhor estratifica\u00e7\u00e3o de risco.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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1. Introdu\u00e7\u00e3o<\/strong>
A asma \u00e9 uma doen\u00e7a inflamat\u00f3ria n\u00e3o transmiss\u00edvel das pequenas vias a\u00e9reas que afeta mais de 330 milh\u00f5es de pessoas em todo o mundo [1]. A taxa de preval\u00eancia mostra diferen\u00e7as entre pa\u00edses e estudos [2], variando de 0,2% na China a 21,0% na Austr\u00e1lia [3]. Embora a asma seja considerada a doen\u00e7a cr\u00f4nica mais comum entre as crian\u00e7as, ela tamb\u00e9m pode afetar os adultos. Assim como outras doen\u00e7as inflamat\u00f3rias, a asma \u00e9 mais prevalente em mulheres adultas em compara\u00e7\u00e3o com homens, embora a disparidade de g\u00eanero seja revertida na inf\u00e2ncia, onde a asma \u00e9 mais frequente em meninos do que em meninas [4]. A fisiopatologia da asma \u00e9 caracterizada pela inflama\u00e7\u00e3o persistente das pequenas vias a\u00e9reas com infiltra\u00e7\u00e3o eosinof\u00edlica na l\u00e2mina pr\u00f3pria da mucosa, levando \u00e0 hiperresponsividade das vias a\u00e9reas a uma ampla variedade de est\u00edmulos ex\u00f3genos e end\u00f3genos [5]. Consequentemente, os pacientes sofrem de sibilos e tosse, \u00e0s vezes sofrendo uma incapacidade progressiva ao longo da vida.
Al\u00e9m dos eosin\u00f3filos da mucosa, c\u00e9lulas imunes adicionais tamb\u00e9m participam de doen\u00e7as de longa dura\u00e7\u00e3o. A exposi\u00e7\u00e3o a al\u00e9rgenos desencadeia a produ\u00e7\u00e3o de anticorpos IgE espec\u00edficos, levando \u00e0 superexpress\u00e3o da resposta de c\u00e9lulas T do tipo Th2. A IgE ligada a receptores de alta afinidade nas c\u00e9lulas dendr\u00edticas facilita a internaliza\u00e7\u00e3o do al\u00e9rgeno; Uma vez dentro da c\u00e9lula dendr\u00edtica, o processamento dos al\u00e9rgenos pela catepsina S e a posterior sele\u00e7\u00e3o dos pept\u00eddeos carregados e apresentados pelas mol\u00e9culas HLA (MHC classe II) s\u00e3o etapas fundamentais para que essas c\u00e9lulas atuem como c\u00e9lulas apresentadoras de ant\u00edgenos aos linf\u00f3citos T [6] . A apresenta\u00e7\u00e3o de um pept\u00eddeo de ant\u00edgeno selecionado ao receptor de c\u00e9lulas T induz a sensibiliza\u00e7\u00e3o e uma subsequente resposta imune ao al\u00e9rgeno espec\u00edfico [7].
Dentre os fatores de risco envolvidos no desenvolvimento da asma, fatores diet\u00e9ticos, ambientais e gen\u00e9ticos, capazes de reduzir a capacidade antioxidante celular por aumentar a vulnerabilidade tecidual ao estresse oxidativo, elevam o risco da doen\u00e7a. Por exemplo, a defici\u00eancia de sel\u00eanio reduz a atividade da glutationa peroxidase nos gl\u00f3bulos vermelhos e est\u00e1 associada ao aumento do risco de asma [8]. Da mesma forma, a baixa ingest\u00e3o diet\u00e9tica de vitaminas C e E tamb\u00e9m parece aumentar o risco [9,10]. Fatores predisponentes adicionais s\u00e3o hist\u00f3ria familiar, fatores perinatais como tabagismo materno [11], idade, dieta e defici\u00eancia de vitamina D [12], presen\u00e7a de outras doen\u00e7as at\u00f3picas, exposi\u00e7\u00e3o materna e infantil a medicamentos como paracetamol [13], inibidores da bomba de pr\u00f3tons [14], certos antibi\u00f3ticos e exposi\u00e7\u00e3o a bact\u00e9rias e produtos bacterianos no in\u00edcio da vida. Al\u00e9m disso, foi sugerido que a obesidade abdominal aumenta o risco de desenvolver asma [15]. O principal fator de risco ambiental \u00e9 o h\u00e1bito de fumar, que parece alterar as prote\u00ednas da mucosa [16]. Embora a patog\u00eanese da asma permane\u00e7a indefinida, v\u00e1rios fatores gen\u00e9ticos podem interagir com fatores de risco ambientais para aumentar a inflama\u00e7\u00e3o e o dano tecidual causado pelo estresse oxidativo, promovendo o dist\u00farbio.
Curiosamente, v\u00e1rios anos atr\u00e1s, alguns estudos relataram um risco aumentado de desenvolver asma em indiv\u00edduos portadores de um defeito na glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) [17,18]. No entanto, por v\u00e1rias d\u00e9cadas, o tema foi engavetado e, at\u00e9 o momento, a literatura sobre essa associa\u00e7\u00e3o \u00e9 escassa.
A G6PD \u00e9 conhecida como a enzima limitante da via das pentoses fosfato [19]. A enzima produz nicotinamida adenina dinucleot\u00eddeo fosfato (NADPH), cofator essencial no metabolismo oxirredutor, mantendo uma alta propor\u00e7\u00e3o de glutationa reduzida\/oxidada (GSH) e atuando como substrato para NADPH oxidase (NOX) e \u00f3xido n\u00edtrico sintase (NOS). A defici\u00eancia de G6PD \u00e9 o defeito enzim\u00e1tico mais comum em todo o mundo, afetando 400 a 500 milh\u00f5es de pessoas [20]. Indiv\u00edduos portadores de defici\u00eancia enzim\u00e1tica s\u00e3o geralmente assintom\u00e1ticos, mas, em certas circunst\u00e2ncias, podem apresentar anemia epis\u00f3dica. Ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o a favas, infec\u00e7\u00f5es ou medicamentos com alto potencial redox, incluindo anti-inflamat\u00f3rios n\u00e3o esteroides, as hem\u00e1cias mais velhas, onde o gradiente de defici\u00eancia de G6PD \u00e9 maior, sofrem hem\u00f3lise. Al\u00e9m disso, em rec\u00e9m-nascidos com defici\u00eancia de G6PD, a diminui\u00e7\u00e3o da excre\u00e7\u00e3o de bilirrubina pode resultar em icter\u00edcia. Mais recentemente, foi relatado que a defici\u00eancia de G6PD pode exercer um efeito pr\u00f3-inflamat\u00f3rio dependendo do modelo animal ou humano e do tecido envolvido [21].
Na ilha da Sardenha, na It\u00e1lia, a defici\u00eancia de G6PD \u00e9 muito comum, por exemplo, cerca de 10-12% da popula\u00e7\u00e3o em geral [22]. Por outro lado, os dados de acordo com o Gender Environment Interactions in Respiratory Diseases (GEIRD) indicam um risco relativo de asma na It\u00e1lia de 6,6 (IC 95% 6,1\u20137,1) e, mais especificamente, para Sassari (norte da Sardenha), um parente risco de 7,3 (IC 95% 6,0\u20138,8) [23]. Um estudo epidemiol\u00f3gico adicional no sul da It\u00e1lia, incluindo Sardenha e Sic\u00edlia, relatou uma preval\u00eancia de asma variando entre 2,6% e 3,2%, tornando a ilha o modelo ideal para testar a associa\u00e7\u00e3o G6PD\/asma [24].
Com base nessas premissas, procuramos avaliar a associa\u00e7\u00e3o entre asma e Defici\u00eancia de G6PD em uma popula\u00e7\u00e3o definida do norte da Sardenha.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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2. Materiais e m\u00e9todos<\/strong>
2.1. Design de estudo<\/strong>
Este foi um estudo retrospectivo de caso-controle, de centro \u00fanico, que aproveitou a disponibilidade dos registros cl\u00ednicos de pacientes adultos ambulatoriais encaminhados a um hospital universit\u00e1rio do norte da Sardenha (Departamento de Medicina Interna, Universidade de Sassari), It\u00e1lia, de janeiro de 2002 a Dezembro de 2019. Os pacientes foram encaminhados por seus m\u00e9dicos de fam\u00edlia e\/ou especialistas por qualquer motivo. Pacientes com asma foram considerados, e os controles foram pacientes sem asma.
2.2. Crit\u00e9rio de elei\u00e7\u00e3o<\/strong>
Registros de informa\u00e7\u00f5es pessoais como sexo, idade, tabagismo, situa\u00e7\u00e3o socioecon\u00f4mica, par\u00e2metros antropom\u00e9tricos (altura e peso corporal), todos os sinais e sintomas, tratamentos e um hist\u00f3rico m\u00e9dico preciso foram considerados eleg\u00edveis para an\u00e1lise. Mais especificamente, para o prop\u00f3sito do estudo, a presen\u00e7a de asma foi recuperada do banco de dados computadorizado entre as condi\u00e7\u00f5es previamente diagnosticadas. Al\u00e9m disso, o diagn\u00f3stico de asma obtido do prontu\u00e1rio do paciente foi verificado duas vezes, combinando o tratamento (por exemplo, corticosteroide inalat\u00f3rio ou corticosteroide inalat\u00f3rio misto, \u03b22-agonista de longa dura\u00e7\u00e3o na manuten\u00e7\u00e3o ou sob demanda, ou \u03b22-agonista de a\u00e7\u00e3o curta quando necess\u00e1rio ), de acordo com o consenso da Global Initiative for Asthma (GINA) [25]. A disponibilidade do status G6PD foi considerada o principal crit\u00e9rio de inclus\u00e3o. Os dados de cada paciente foram coletados por meio de um formul\u00e1rio padr\u00e3o durante todo o per\u00edodo do estudo, e cada visita foi supervisionada pelo mesmo m\u00e9dico assistente.
2.3. Crit\u00e9rio de exclus\u00e3o<\/strong>
Prontu\u00e1rios incompletos ou de pacientes menores de 18 anos n\u00e3o foram inclu\u00eddos na an\u00e1lise. No caso de v\u00e1rias consultas para o mesmo paciente dentro do per\u00edodo de tempo determinado, apenas a mais recente foi considerada para an\u00e1lise.<\/p>

2.4. Crit\u00e9rio de diagn\u00f3stico<\/strong>
Estado G6PD. Como a Sardenha \u00e9 uma regi\u00e3o de alta preval\u00eancia de defici\u00eancia de G6PD, os indiv\u00edduos s\u00e3o avaliados rotineiramente quanto ao status de G6PD, especialmente antes da exposi\u00e7\u00e3o a certos medicamentos. A atividade da G6PD no sangue total foi medida usando um m\u00e9todo padr\u00e3o, conforme descrito anteriormente [26,27]. Menos de 10% da atividade residual foi usada para definir a presen\u00e7a de defici\u00eancia total de G6PD, enquanto a atividade residual variando de 10% a 50% foi usada para definir a defici\u00eancia parcial. A an\u00e1lise molecular n\u00e3o estava dispon\u00edvel para pacientes com defici\u00eancia de G6PD.
Diagn\u00f3stico de asma. A asma \u00e9 uma condi\u00e7\u00e3o obstrutiva cr\u00f4nica caracterizada tanto pelo componente inflamat\u00f3rio quanto pela obstru\u00e7\u00e3o das vias a\u00e9reas, podendo ser espont\u00e2nea ou induzida por diversos gatilhos, diferente da doen\u00e7a pulmonar obstrutiva cr\u00f4nica (DPOC), que tipicamente apresenta obstru\u00e7\u00e3o br\u00f4nquica fixa. A medida da fun\u00e7\u00e3o pulmonar avaliada pela espirometria \u00e9 considerada o padr\u00e3o ouro para o diagn\u00f3stico de asma [28]. De acordo com as diretrizes da European Respiratory Society e da American Thoracic Society (ERS\/ATS), uma rela\u00e7\u00e3o entre o volume expirat\u00f3rio for\u00e7ado no primeiro segundo (VEF1) e a capacidade vital for\u00e7ada (CVF) menor que 0,7 \u00e9 o ponto de corte usado para diagnosticar uma doen\u00e7a obstrutiva padr\u00e3o respirat\u00f3rio, enquanto o consenso da GINA sugere um ponto de corte de 0,8 [25]. Para estabelecer se a obstru\u00e7\u00e3o br\u00f4nquica \u00e9 permanente ou tempor\u00e1ria, utiliza-se o teste de reversibilidade farmacol\u00f3gica. O teste \u00e9 realizado repetindo a espirometria ap\u00f3s a inala\u00e7\u00e3o de um \u03b22-agonista de in\u00edcio r\u00e1pido, como o salbutamol [25,28]. O teste \u00e9 considerado positivo se houver aumentos de VEF1 de 200 mL ou aumentos de VEF1 ou CVF de 12% do valor basal [29]. Uma hist\u00f3ria de sibil\u00e2ncia, tosse e aperto no peito pode ser sugestiva da doen\u00e7a, especialmente quando h\u00e1 hist\u00f3ria familiar positiva de asma.
2.5. Considera\u00e7\u00f5es \u00e9ticas<\/strong>
O protocolo foi aprovado pelo Comit\u00ea de \u00c9tica local (Comitato di Bioetica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, It\u00e1lia) (Protocolo n\u00ba 3004\/CE, 2016).
2.6. An\u00e1lise estat\u00edstica<\/strong>
As distribui\u00e7\u00f5es de idade, sexo, n\u00edvel socioecon\u00f4mico (SES), \u00edndice de massa corporal (IMC) e h\u00e1bito de fumar foram comparadas descritivamente entre casos e controles. Mais especificamente, a idade foi recodificada em uma vari\u00e1vel bin\u00e1ria por divis\u00e3o na idade de 60 anos. O status socioecon\u00f4mico foi estimado usando a ocupa\u00e7\u00e3o atual ou passada e dividido em quatro categorias, da classe I (a mais alta) \u00e0 classe IV (a mais baixa), conforme relatado anteriormente [30], e expresso como uma vari\u00e1vel bin\u00e1ria: (i) NSE alto ( classes I e II) e (ii) NSE baixo (classes III e IV). O IMC foi calculado pela f\u00f3rmula peso (kg)\/altura (m2), e sobrepeso\/obesidade foi definido como IMC > 25 kg\/m2. Em rela\u00e7\u00e3o ao h\u00e1bito de fumar, os pacientes foram estratificados como nunca ou fumantes atuais\/ex-fumantes. Os pacientes com defici\u00eancia total e parcial de G6PD foram agrupados.<\/p>

A regress\u00e3o log\u00edstica univariada e multivariada foi usada para examinar a associa\u00e7\u00e3o da asma com o status G6PD calculando as raz\u00f5es de chances (ORs) e seus intervalos de confian\u00e7a (IC) de 95% usando a f\u00f3rmula de Wald: IC 95% = OR1\u00b1(\u03b2\/SE). O efeito principal das vari\u00e1veis foi avaliado primeiro inserindo as covari\u00e1veis uma a uma e depois simultaneamente (o modelo ajustado). Al\u00e9m disso, os pacientes com asma foram estratificados de acordo com a classifica\u00e7\u00e3o GINA, com base nos sintomas da asma e na terapia, a fim de verificar a frequ\u00eancia da defici\u00eancia de G6PD em cada subgrupo (asma intermitente, persistente leve, persistente moderada e persistente grave).
Todas as an\u00e1lises estat\u00edsticas foram realizadas com o software estat\u00edstico SPSS (vers\u00e3o 22.0, Chicago, IL, EUA), e valores de p bilateral inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
3. Resultados<\/strong>
Um total de 11.829 prontu\u00e1rios de pacientes (7.323 mulheres, 61,9%) que passaram por consulta m\u00e9dica estavam dispon\u00edveis para an\u00e1lise. As estat\u00edsticas descritivas da popula\u00e7\u00e3o estudada s\u00e3o relatadas na Tabela 1.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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A preval\u00eancia de asma entre os participantes do estudo foi de 3,8%, de acordo com um relat\u00f3rio anterior [24]. Os asm\u00e1ticos eram significativamente mais jovens do que os n\u00e3o asm\u00e1ticos (asma: 49,1 \u00b1 17,1 vs. n\u00e3o asm\u00e1ticos: 55,2 \u00b1 18,0 anos; p < 0,0001). Como esperado, a preval\u00eancia de asma foi maior entre as mulheres em compara\u00e7\u00e3o com os homens (4,3 vs. 3,1, p = 0,001).
Indiv\u00edduos com baixo NSE foram menos no grupo asm\u00e1tico (3,3% vs. 4,7%, p < 0,0001). O sobrepeso\/obesidade (\u226525 kg\/m2) foi mais comum entre os asm\u00e1ticos, embora essa diferen\u00e7a n\u00e3o tenha alcan\u00e7ado signific\u00e2ncia estat\u00edstica (Tabela 1). A propor\u00e7\u00e3o de fumantes ou ex-fumantes foi significativamente maior entre os asm\u00e1ticos (4,8% vs. 3,5%, p = 0,003). Com base nos dados laboratoriais retirados dos prontu\u00e1rios dos participantes, 1.319 pacientes (11,2%) eram parcial ou totalmente deficientes em G6PD, com maior frequ\u00eancia entre as mulheres (13,4%) do que entre os homens (7,7%), de acordo com o sexo. tra\u00e7o vinculado. Curiosamente, a propor\u00e7\u00e3o de asm\u00e1ticos foi maior entre os pacientes com defici\u00eancia de G6PD do que entre os pacientes com atividade enzim\u00e1tica normal (5,8% vs. 3,6%, p < 0,0001) tanto em homens (6,4%) quanto em mulheres (4,3%).
A propor\u00e7\u00e3o de asma diminuiu nos pacientes em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 idade, como mostra a Figura 1.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Figura 1. Preval\u00eancia de asma entre os participantes do estudo, estratificada por faixas et\u00e1rias.
Na Tabela 2, o risco de ocorr\u00eancia de asma \u00e9 listado de acordo com sexo e idade em pacientes normais e deficientes em G6PD.
Tabela 2. Risco de asma segundo sexo e idade em indiv\u00edduos normais e deficientes em G6PD.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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O risco n\u00e3o ajustado de asma foi significativamente maior do que a unidade entre os pacientes com defici\u00eancia de G6PD (1,69, IC 95% 1,31\u20132,17).
O aumento do risco de asma entre indiv\u00edduos com defici\u00eancia de G6PD foi observado em ambos os sexos, embora a signific\u00e2ncia estat\u00edstica tenha sido alcan\u00e7ada apenas no subgrupo feminino. Mais especificamente, observou-se uma tend\u00eancia crescente nas v\u00e1rias faixas et\u00e1rias; a tend\u00eancia alcan\u00e7ou signific\u00e2ncia no grupo de 60\u201079 anos (ANOVA, p < 0,0001) (Figura 2).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Figura 2. Risco de asma em pacientes com defici\u00eancia de G6PD em compara\u00e7\u00e3o com pacientes sem defici\u00eancia de acordo com as d\u00e9cadas de idade.
Notavelmente, embora o risco absoluto de asma estivesse inversamente relacionado \u00e0 idade, em indiv\u00edduos com defici\u00eancia de G6PD em compara\u00e7\u00e3o com indiv\u00edduos normais, o risco de asma aumentou de maneira dependente da idade (Figura 2) e atingiu um m\u00e1ximo ap\u00f3s os 60 anos (OR 2,21, IC 95% 1,43\u20133,40) (Tabela 2).
A Tabela 3 relata a an\u00e1lise de regress\u00e3o log\u00edstica univariada e multivariada para a associa\u00e7\u00e3o do status G6PD com asma, ajustando para covari\u00e1veis. A defici\u00eancia de G6PD aumentou significativamente o risco no modelo n\u00e3o ajustado (1,69, IC 95% 1,31\u20132,17), permanecendo significativo ap\u00f3s o ajuste para sexo, idade, NSE, IMC e tabagismo (1,63, IC 95% 1,27\u20132,10).
Tabela 3. An\u00e1lise de regress\u00e3o log\u00edstica para o status G6PD e outras vari\u00e1veis potencialmente associadas ao risco de asma.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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A Tabela 4 relata o estado G6PD de acordo com a gravidade do fen\u00f3tipo da asma. Em compara\u00e7\u00e3o com os participantes do estudo sem asma, houve uma tend\u00eancia a frequ\u00eancias mais altas de defici\u00eancia de G6PD entre os participantes com n\u00edveis de asma de maior gravidade, o que foi estatisticamente significativo para asma persistente moderada.
Tabela 4. A gravidade da asma com base na classifica\u00e7\u00e3o da Global Initiative for Asthma (GINA) de acordo com o status da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).<\/p>

Como os ester\u00f3ides podem inibir a atividade da G6PD, pelo menos em modelos animais [31], existe a possibilidade te\u00f3rica de que pacientes asm\u00e1ticos possam ter uma defici\u00eancia enzim\u00e1tica devido \u00e0 terapia. No entanto, como pode ser visto na Tabela 4, a frequ\u00eancia de defici\u00eancia de G6PD em pacientes com a forma mais grave de asma, expostos a ester\u00f3ides sist\u00eamicos, foi semelhante \u00e0 da popula\u00e7\u00e3o normal.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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4. Discuss\u00e3o<\/strong>
No presente estudo, conduzido em uma coorte de indiv\u00edduos encaminhados ao Departamento de Medicina de Sassari, It\u00e1lia, foi encontrada uma associa\u00e7\u00e3o significativa entre a defici\u00eancia heredit\u00e1ria de G6PD e o risco de asma. Essa associa\u00e7\u00e3o, relatada pela primeira vez h\u00e1 mais de tr\u00eas d\u00e9cadas [17,18], por muitos anos, n\u00e3o atraiu interesse suficiente dos investigadores por dois prov\u00e1veis motivos principais. Primeiro, as popula\u00e7\u00f5es com maior preval\u00eancia de defici\u00eancia de G6PD vivem principalmente em pa\u00edses com poucos recursos e, portanto, est\u00e3o menos expostas a fatores ambientais estressantes, como a polui\u00e7\u00e3o [32]. Uma segunda raz\u00e3o pode ser que, at\u00e9 muito recentemente, a enzima era considerada crucial apenas para as hem\u00e1cias, que dependem inteiramente do PPP para a manuten\u00e7\u00e3o da capacidade redutora, enquanto outros tipos de c\u00e9lulas possuem fontes alternativas de NADPH [33]. Na realidade, a express\u00e3o da enzima \u00e9 alta em leuc\u00f3citos e outras c\u00e9lulas imunes [34] e, recentemente, descobriu-se que a defici\u00eancia de G6PD est\u00e1 envolvida em v\u00e1rios dist\u00farbios al\u00e9m das doen\u00e7as do sangue, incluindo sepse [35], hiperbilirrubinemia neonatal [36] , e doen\u00e7as cardiovasculares [37], especialmente em idosos [38].
Entre os sardos, h\u00e1 uma preval\u00eancia de cerca de 10-12% [22], essencialmente determinada por uma muta\u00e7\u00e3o fundadora (G6PD Med, S188F) em mais de 95% dos indiv\u00edduos deficientes. A atividade residual de G6PD Med \u00e9 inferior a 10% em homens hemizig\u00f3ticos e mulheres homozig\u00f3ticas e entre 10% e 50% em mulheres heterozig\u00f3ticas. Portanto, essa popula\u00e7\u00e3o \u00e9 um modelo ideal para testar a hip\u00f3tese da associa\u00e7\u00e3o G6PD\/asma com grau adequado de poder estat\u00edstico.
Os resultados obtidos neste estudo fornecem evid\u00eancias convincentes de que indiv\u00edduos com defici\u00eancia heredit\u00e1ria de G6PD s\u00e3o propensos a desenvolver asma com mais frequ\u00eancia do que indiv\u00edduos com atividade enzim\u00e1tica normal, independentemente do sexo, SSE, h\u00e1bito de fumar e excesso de peso. O risco aumentado foi observado principalmente em indiv\u00edduos mais velhos, atingindo signific\u00e2ncia estat\u00edstica na faixa et\u00e1ria de 60 a 79 anos. A associa\u00e7\u00e3o provavelmente persiste tamb\u00e9m em idades posteriores, mas o pequeno n\u00famero de asm\u00e1ticos mais velhos na coorte da amostra examinada n\u00e3o permitiu que essa hip\u00f3tese fosse testada com poder estat\u00edstico suficiente. Esta descoberta sugere que indiv\u00edduos com defici\u00eancia de G6PD podem experimentar defesa antioxidante progressivamente prejudicada, colocando-os em maior risco de desenvolver asma na presen\u00e7a de fatores predisponentes, incluindo o envelhecimento. A mesma associa\u00e7\u00e3o pode existir em crian\u00e7as, embora, neste estudo, n\u00e3o tenha sido avaliada.
O principal mecanismo patogen\u00e9tico da asma \u00e9 devido \u00e0 inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica, em grande parte impulsionada pela resposta imune inata. Esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio (ROS) s\u00e3o poderosos mediadores da resposta inflamat\u00f3ria, e o aumento da produ\u00e7\u00e3o ou diminui\u00e7\u00e3o do n\u00edvel de neutraliza\u00e7\u00e3o de ERO desempenha um papel importante na patog\u00eanese da asma.
Em um estudo com o objetivo de identificar prote\u00ednas diferencialmente expressas no soro de crian\u00e7as com e sem asma, G6PD foi significativamente diminu\u00eddo em crian\u00e7as asm\u00e1ticas [39], sugerindo que a defici\u00eancia enzim\u00e1tica pode aumentar as ERO, desencadeando vias de quinase que s\u00e3o capazes de facilitar a transmiss\u00e3o viral. replica\u00e7\u00e3o e, por sua vez, agravando a les\u00e3o das vias a\u00e9reas. Um estudo adicional realizado em uma coorte pedi\u00e1trica usando a t\u00e9cnica de perfilamento de microarray identificou o gene G6PD entre os tr\u00eas primeiros genes expressos diferencialmente dos 274 genes associados \u00e0 asma [40]. A defici\u00eancia de G6PD pode aumentar o risco de infec\u00e7\u00f5es, incluindo as do trato respirat\u00f3rio [41], que est\u00e3o implicadas na etiologia da asma. Sabe-se que c\u00e9lulas in vitro com knockdown de G6PD s\u00e3o mais suscet\u00edveis a infec\u00e7\u00f5es virais [42], e durante a recente pandemia de COVID-19, a defici\u00eancia de G6PD foi vista como um fator agravante no quadro cl\u00ednico e progn\u00f3stico [37]. Pode-se, portanto, levantar a hip\u00f3tese de que crian\u00e7as com defici\u00eancia de G6PD apresentam infec\u00e7\u00f5es virais e\/ou bacterianas com mais frequ\u00eancia, abrindo caminho para hiper-reatividade subsequente.<\/p>

Al\u00e9m das infec\u00e7\u00f5es, um papel fundamental na patog\u00eanese da asma \u00e9 desempenhado pelo estresse oxidativo; isso \u00e9 apoiado por estudos experimentais e cl\u00ednicos, por exemplo, aqueles focados na exposi\u00e7\u00e3o a oxidantes fortes como o oz\u00f4nio [43,44]. A atividade de G6PD aumenta ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o intravenosa de oz\u00f4nio em humanos [45,46], bem como em macr\u00f3fagos alveolares em modelos de camundongos expostos ao oz\u00f4nio [47]. Curiosamente, Varghese et al. demonstraram que a defici\u00eancia enzim\u00e1tica influencia os fluxos metab\u00f3licos e a hipertens\u00e3o pulmonar em uma linhagem de camundongos [48].
Uma das principais fun\u00e7\u00f5es da G6PD \u00e9 regenerar o tiol GSH reduzido consumido durante a neutraliza\u00e7\u00e3o de ROS [49]. Em modelos experimentais de asma, o GSH \u00e9 significativamente diminu\u00eddo em compara\u00e7\u00e3o com os controles, apoiando o papel central dos mecanismos antioxidantes intracelulares neste dist\u00farbio [50]. Al\u00e9m disso, na asma humana, o n\u00edvel de GSH reduzido \u00e9 significativamente aumentado, indicando uma fun\u00e7\u00e3o reparadora [51]. Assim, \u00e9 razo\u00e1vel especular que indiv\u00edduos com defici\u00eancia de G6PD podem ter produ\u00e7\u00e3o insuficiente de NADPH para manter estoques adequados de GSH em pacientes com asma (Figura 3).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Figura 3. O suposto papel da defici\u00eancia de G6PD na patog\u00eanese da asma. A produ\u00e7\u00e3o de \u00f3xido n\u00edtrico (NO) relaxa a musculatura lisa das vias a\u00e9reas e vasos, induzindo broncodilata\u00e7\u00e3o e vasodilata\u00e7\u00e3o. A defici\u00eancia de G6PD induz broncoconstri\u00e7\u00e3o ao diminuir a gera\u00e7\u00e3o de NO pela \u00f3xido n\u00edtrico sintase (NOS). Al\u00e9m disso, a defici\u00eancia de G6PD causa diminui\u00e7\u00e3o da deple\u00e7\u00e3o de glutationa (GSH), diminuindo assim a defesa antioxidante e aumentando a gera\u00e7\u00e3o de radicais livres.
Al\u00e9m disso, a defici\u00eancia de G6PD causa a deple\u00e7\u00e3o de \u00f3xido n\u00edtrico (NO) [52]. Este composto, sendo ao mesmo tempo uma importante mol\u00e9cula sinalizadora e um radical livre, tem um efeito duplo: em n\u00edveis baixos, tem principalmente um papel relaxante muscular das vias a\u00e9reas e, em n\u00edveis elevados, ativa mecanismos pr\u00f3-inflamat\u00f3rios; portanto, na asma, o efeito da deple\u00e7\u00e3o de NO \u00e9 complexo e, na G6PD grave, uma defici\u00eancia pode ser tanto ben\u00e9fica quanto adversa. Pode-se conjeturar que a deple\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica de NO, decorrente da defici\u00eancia de G6PD, possa afetar o t\u00f4nus broncodilatador basal sustentado por essa mol\u00e9cula [53]. Mais importante ainda, a deple\u00e7\u00e3o de NO manifesta seu efeito, principalmente em idosos, onde h\u00e1 comprometimento progressivo dos mecanismos antioxidantes [54]; talvez isso possa explicar em parte porque, em nosso estudo, a magnitude da associa\u00e7\u00e3o da defici\u00eancia de G6PD com asma foi maior em pacientes ap\u00f3s os 60 anos (Figura 3).
Finalmente, a defici\u00eancia de G6PD est\u00e1 associada a um estado pr\u00f3-inflamat\u00f3rio ou \u00e0 exacerba\u00e7\u00e3o de um estado pr\u00f3-inflamat\u00f3rio [21]. Recentemente, um n\u00famero crescente de estudos relatou que a defici\u00eancia de G6PD altera vias espec\u00edficas de citocinas envolvidas em v\u00e1rios dist\u00farbios. Por exemplo, um modelo in vitro baseado em c\u00e9lulas HepG2 de hepatocarcinoma humano, no qual G6PD foi inativado por siRNA, revelou um aumento na produ\u00e7\u00e3o de neutr\u00f3filos quimioatraentes interleucina-8 (IL-8), que foi espelhado por uma produ\u00e7\u00e3o aumentada de esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio [ 55]. No n\u00edvel molecular, o mecanismo foi investigado em detalhes e envolve a ativa\u00e7\u00e3o da via de sinaliza\u00e7\u00e3o NF-\u03baB. N\u00edveis s\u00e9ricos aumentados de IL-8, bem como IL-4, IL-5 e IL-9 foram relatados na hiper-reatividade da asma ap\u00f3s a libera\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos Th2 [56]. Portanto, indiv\u00edduos com defici\u00eancia de G6PD podem experimentar superexpress\u00e3o de IL-8 e quimiotaxia aumentada de eosin\u00f3filos e outras c\u00e9lulas inflamat\u00f3rias, que s\u00e3o encontradas em abund\u00e2ncia no escarro ou no l\u00edquido de lavagem broncoalveolar. Al\u00e9m disso, como a secre\u00e7\u00e3o de TGF-\u03b2 foi encontrada aumentada em macr\u00f3fagos deficientes em G6PD [57], isso pode ser um fator agravante do estado inflamat\u00f3rio (Figura 3).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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A associa\u00e7\u00e3o da asma com o gene G6PD, que mapeia no cromossomo X (OMIM 305900), poderia teoricamente ser devido a uma liga\u00e7\u00e3o com um gene predisponente localizado pr\u00f3ximo ao locus G6PD. O candidato mais interessante \u00e9 provavelmente o gene do receptor de cisteinil leucotrieno 1 (CYSLTR1), localizado no cromossomo Xq21.1 [58], que tem sido implicado em v\u00e1rios dist\u00farbios al\u00e9rgicos, incluindo a asma [59]. No entanto, a dist\u00e2ncia relativa entre os dois loci n\u00e3o exclui totalmente a possibilidade de eventos de recombina\u00e7\u00e3o, tornando essa hip\u00f3tese fraca e fortalecendo implicitamente um papel patogen\u00e9tico direto do pr\u00f3prio gene G6PD.
Algumas limita\u00e7\u00f5es deste estudo precisam ser mencionadas. Primeiro, sendo um estudo retrospectivo, n\u00e3o podemos excluir que potenciais fatores de confus\u00e3o possam ser distribu\u00eddos de forma diferente entre casos e controles. No entanto, dado o grande n\u00famero de participantes, estamos confiantes de que a extens\u00e3o de tal vi\u00e9s seria minimizada. Uma limita\u00e7\u00e3o adicional de nosso estudo pode ser a falta de genotipagem molecular para pacientes com defici\u00eancia de G6PD identificada bioquimicamente, impossibilitando, no caso de mulheres, distinguir homozigotos de heterozigotos e, portanto, testar a associa\u00e7\u00e3o de asma com G6PD total ou parcial defici\u00eancia separadamente. No entanto, do ponto de vista cl\u00ednico, a falta de uma an\u00e1lise mais detalhada n\u00e3o teria alterado os achados gerais.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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5. Conclus\u00f5es<\/strong>
Em conclus\u00e3o, em nosso estudo, descobrimos que a defici\u00eancia de G6PD foi associada a um risco aumentado de asma, e esse risco permaneceu significativo ap\u00f3s o ajuste para vari\u00e1veis tradicionais bem conhecidas, como sexo feminino, sobrepeso\/obesidade e NSE elevado. Esses achados sugerem que a G6PD deve ser avaliada em pacientes com asma para melhor estratifica\u00e7\u00e3o de risco.
Contribui\u00e7\u00f5es do autor<\/strong>
Conceitualiza\u00e7\u00e3o, M.P.D. e G.M.P.; metodologia, G.M.P.; software, G.M.P.; valida\u00e7\u00e3o, M.P.D., A.F. e G.M.P.; an\u00e1lise formal, G.M.P.; investiga\u00e7\u00e3o, A.F., A.M., V.S., P.P. e MPD; recursos, A.F.; curadoria de dados, G.M.P.; reda\u00e7\u00e3o\u2014prepara\u00e7\u00e3o do rascunho original, M.P.D.; reda\u00e7\u00e3o – revis\u00e3o e edi\u00e7\u00e3o, A.F., P.P., M.P.D. e G.M.P.; visualiza\u00e7\u00e3o, G.M.P.; supervis\u00e3o, M.P.D.; administra\u00e7\u00e3o de projetos, M.P.D.; aquisi\u00e7\u00e3o de financiamento, A.F. Todos os autores leram e concordaram com a vers\u00e3o publicada do manuscrito.
Financiamento<\/strong>
Esta pesquisa n\u00e3o recebeu financiamento externo.
Declara\u00e7\u00e3o do Conselho de Revis\u00e3o Institucional<\/strong>
O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes da Declara\u00e7\u00e3o de Helsinque e aprovado pelo Comit\u00ea de \u00c9tica local (Comitato di Bioetica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, It\u00e1lia) (Protocolo n\u00ba 3004\/CE, 2016).
Declara\u00e7\u00e3o de Consentimento Informado<\/strong>
O consentimento informado foi obtido de todos os indiv\u00edduos envolvidos no estudo.
Declara\u00e7\u00e3o de Disponibilidade de Dados<\/strong>
Os dados apresentados neste estudo est\u00e3o dispon\u00edveis a pedido do autor correspondente.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Leia o Artigo Original Completo AQUI<\/a><\/strong><\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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