A deficiência de G6PD foi associada a um maior risco de recorrência [taxa de risco 3,52 (2,16–5,74) p < 0,01), com uma proporção maior de uma ou mais recorrências em comparação com participantes normais de G6PD ao usar dados oficialmente relatados sobre SIVEP-Malária (Tabela 3 ).

Discussão
O estudo foi desenhado para confirmar que os municípios altamente endêmicos também abrigam uma grande incidência de indivíduos deficientes em G6PD e, portanto, apoiará as decisões políticas para enquadrar programas de controle e rotina de diagnóstico nessa população específica. Aqui, os resultados de 14.847 amostras coletadas em 41 municípios endêmicos de malária na região amazônica brasileira mostram uma prevalência geral de G6PDd de 5,6%, destacando a extensão da deficiência entre diferentes locais altamente endêmicos para malária na Amazônia. Além disso, os participantes G6PDd tiveram maior risco de recorrência em comparação com os participantes G6PDn. Ao explorar a distribuição global e o mapeamento de G6PDd, a região amazônica brasileira se destaca como uma das áreas endêmicas de malária, fornecendo menos dados de qualidade, principalmente derivados de pequenos estudos. Nesta área, estimativas baseadas em modelos apontam para uma frequência alélica de 3 a 7% G6PDd.27 Em outros países endêmicos de malária da América do Sul, a distribuição e prevalência da variante G6PD são heterogêneas, atingindo mais de 10% em algumas áreas.14 Ainda , a maioria dos países ainda não tem requisitos de política para triagem de deficiência de G6PD antes da administração de medicamentos para cura radical.8 Apenas um indivíduo indígena (autorrelatado) apresentou deficiência de G6PD, corroborando relatórios anteriores sobre prevalência muito baixa nessa população.14

Curiosamente, mais da metade das amostras deficientes (54,9%) não tiveram confirmação de genotipagem de sua variante para nenhuma das três variantes mais comuns rastreadas. Embora possíveis limitações do teste FST e erros operacionais não possam ser excluídos,23,24 a possibilidade de novas variantes circulantes não deve ser descartada. Considerando o conhecimento limitado da diversidade de variantes de G6PDd na região amazônica brasileira e a representatividade da amostra deste estudo, seria oportuno e relevante realizar o sequenciamento do genoma completo dessas amostras (aqui definidas como “selvagens”) para identificar com precisão as variantes G6PDd presentes nesta amostra populacional da região amazônica brasileira.

A triagem de G6PD não é realizada rotineiramente no Brasil e o PQ é sistematicamente prescrito para todos os pacientes diagnosticados com malária por P. vivax, exceto mulheres grávidas e crianças menores de 6 meses.5,8 Até recentemente, as diretrizes nacionais para o tratamento da malária não tinham tratamento para pacientes G6PDd antes de ser atualizado em 2020, quando o tratamento PQ semanal foi incluído.5 O regime PQ semanal (0,75 mg/kg/semana por 8 semanas) é mais seguro nessa população, permitindo a recuperação da hemoglobina após as primeiras doses.28A alta taxa de recorrência no grupo G6PDd pode ser verificada devido à interrupção do tratamento devido ao medo de hemólise de episódios anteriores de malária e falta de tratamento adequado. Crenças culturais e medicina tradicional também desempenham um papel importante na adesão ao tratamento em áreas endêmicas de malária.29,30 Evidências emergentes mostram que pacientes com malária aguda podem ter atividade de G6PD significativamente maior do que indivíduos sem malária.31 Portanto, as estimativas de risco são possivelmente menores na malária pacientes. Além disso, os polimorfismos do citocromo P450 (CYP) podem influenciar indiretamente a recorrência da malária na Amazônia, alterando a taxa na qual o hospedeiro metaboliza a droga.32

A tafenoquina, um congênere do PQ em dose única com meia-vida mais longa,33 foi recentemente aprovado pelas agências reguladoras brasileiras. Seu uso em condições de vida real requer triagem quantitativa de G6PD porque apenas indivíduos com atividade enzimática superior a 70% podem receber a droga com segurança, enquanto testes qualitativos não diferenciam de forma confiável indivíduos com atividade intermediária (30 a 70%). Assim, os desafios operacionais para sua implementação precisam ser mitigados, uma vez que, uma vez administrado, seus potenciais efeitos deletérios podem não ser revertidos.34 O estudo Safeprim no Brasil mostrou que profissionais de saúde sem experiência prévia em G6PDd foram capazes de realizar corretamente um teste qualitativo (CareStartTM) e fornecer tratamento adequado no campo após uma única sessão de treinamento de 4 h.12 No entanto, tais plataformas de teste qualitativo, incluindo o FST, não podem ser usadas para promover o uso seguro de TQ devido ao nível limite de deficiência enzimática detectado (<30% de atividade). A recente disponibilidade de testes de triagem quantitativos confiáveis no local de atendimento em 30 e 70%, como o padrão G6PD,35,36 pode superar as limitações das plataformas de teste qualitativo e mudou para estudos operacionais no Brasil.37 Dessa forma, os indivíduos com atividade acima de 70% pode receber com segurança TQ.33

Este estudo teve limitações. O FST é um teste mais complexo em comparação com outras plataformas de diagnóstico rápido, exigindo equipamentos especializados e evitando testes de campo, exigindo assim que as amostras sejam enviadas de volta aos laboratórios locais para teste. A subjetividade para a interpretação do teste também pode ter desempenhado um papel, no entanto, usamos uma abordagem cuidadosa com dois técnicos cegos e uma opinião confirmatória externa para mitigar qualquer viés de interpretação. Devido às limitações dos testes qualitativos, apenas homens foram incluídos e, portanto, a ausência de dados de mulheres pode influenciar as estimativas de prevalência. O mosaicismo na população feminina torna o diagnóstico de deficiência de G6PD desafiador em comparação com os homens, deixando-os em risco de hemólise clinicamente relevante se diagnosticado incorretamente.38 A triagem quantitativa é recomendada para estudos de prevalência envolvendo mulheres para melhor discriminação. A genotipagem compreendeu apenas as variantes mais comuns relatadas anteriormente na Amazônia, mas a presença de novas variantes justifica uma investigação mais aprofundada. É possível que tenha havido uma distorção na prevalência obtida devido ao agrupamento geográfico, pois os municípios com maior incidência de malária foram selecionados propositadamente para o inquérito. No entanto, esse processo de amostragem foi escolhido para garantir que a prevalência de G6PDd obtida possa ser usada estrategicamente para moldar programas de controle em áreas prioritárias. Nenhuma medida de hemoglobina foi realizada para ajudar a extrapolar resultados espúrios de FST. Deve-se tomar cuidado ao interpretar a análise de dados secundários.

Em conclusão, esses resultados indicam que uma proporção importante da população da Amazônia brasileira está em risco de hemólise devido ao uso indiscriminado de PQ. A adoção de uma triagem rotineira de G6PDd é essencial para garantir a segurança dos indivíduos que tomam PQ e deve ser considerada ao implementar estratégias de eliminação da malária. Maior cautela se aplica a mulheres heterozigotas, especialmente em estudos de lançamento de tafenoquina.